Habiendo terminado 6º en la temporada 2004/05, el Sevilla consiguió el acceso a la primera ronda de la Copa de la UEFA. Después de pasar la primera ronda y la fase de grupos, derrotó al Lokomotiv Moscú y pasó a octavos.

El 9 de marzo, perdió 1-0 contra el Lille OSC en el partido de ida, pero el 16 de marzo remontó en casa, en el que era su partido número 50 en competiciones europeas, y ganó 2-0 clasificándose para cuartos de final.

Tras esto, derrotó al Zenit San Petersburgo el 30 de marzo y el 6 de abril, por un cómputo global de 5-2 y pasó a semifinales.

En las semifinales se presentó el reto más duro hasta entonces. En lo que muchos llamaron una final anticipada, el Sevilla se enfrentaba al poderoso Schalke 04. Tras un primer partido de escaso brillo que termina en 0-0, el sevilla afronta en su campo el partido de vuelta. Pero, como todo lo que ocurre en esta ciudad, los momentos más álgidos no vienen solos. El partido se disputa en pleno litigio con Antena 3, la televisión que posee los derechos de retransmisión. Después de varios días de negociaciones, el Sevilla no será retransmitido en España, y sólo una cadena alemana, que se ve en codificado vía satélite, retransmitirá el partido. Además, y por si fuera poco, el partido ocurre en plena Feria de Abril. Destacó el gran ambiente, con cánticos en la feria, la tensión de los aficionados que no saben si podrán ver el partido y la enorme ilusión de los que tienen una entrada para el estadio. El partido no defrauda y resulta muy disputado. Tras el 0-0 se llegó a la prórroga, en la que consiguió el gol de la victoria el canterano Puerta. Momento histórico, en el que Sevilla se va a celebrar a la feria su primera final europea.

El 10 de mayo, en la ciudad holandesa de Eindhoven, el Sevilla jugaría el que quizá sea el partido más grande que jamás ha realizado. Un gran desplazamiento de los seguidores del club y un gran apoyo por televisión desde España marcaron este encuentro.

El Sevilla jugó su primera final en la que venció al Middlesbrough FC por nada menos que 4-0 en la mayor goleada hasta la fecha en la final de la Copa de la UEFA (desde que se disputa a partido único). Los tantos se repartieron como sigue: un gol de Luís Fabiano, dos de Maresca y otro de Frédéric Kanouté.